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必利勁使用過量及吸收代謝



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必利勁使用過量及吸收代謝

【藥物過量】

在臨床試驗期間沒有過量用藥的報導。

在必利勁以每日最多240mg(兩次120mg,中間間隔3小時)給藥的臨床藥理學研究中,沒有出現非預期的不良事件。一般而言,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑過量用藥的症狀包括5-羥色胺介導的不良反應,例如嗜睡、胃腸道功能紊亂例如噁心和嘔吐、心動過速、顫動、興奮和眩暈。

在過量用藥的情況下,應該根據需要採取標準的支持措施。由於達泊西汀具有較高的蛋白質結合和較大的分布體積,強化利尿、透析、血液灌注和換血療法不太可能會有效。目前尚無針對必利勁的特異性解毒藥。

【藥理作用】

達泊西汀治療早泄的作用機制可能與其抑制神經元對5-羥色胺的再吸收,從而影響神經遞質作用於細胞突觸前後受體的電位差有關。

人類的射精主要由交感神經系統介導。射精的反射通路來源於脊髓反射中心,該通路由腦幹介導,而該反射中心最初會受到許多腦核(內側視前核和下腦室旁核)的影響。

在大鼠中,達泊西汀通過作用於脊椎上水平抑制射精驅動反射,這其中外側巨細胞旁核(LPGi)是一個必要的腦部結構。支配精囊、輸精管、攝護腺、尿道球部肌肉和膀胱頸的神經節後交感神經纖維可使上述器官協同收縮以實現射精。

達泊西汀可以調節大鼠的這種射精反射,從而延長陰部運動神經元反射放電(PMRD)的潛伏期,並減少PMRD的持續時間。

【毒理研究】

在大鼠口服給藥試驗中,達泊西汀以高達225mg/kg/天的劑量每天給藥並持續約兩年仍不具有致癌性,該劑量所產生的暴露大約是在接受最大推薦人體劑量(MRHD)60mg的男性中觀察到的暴露(AUC)的兩倍。

在Tg.rasH2小鼠中,達泊西汀以100mg/kg的最大可能劑量給藥6個月和200mg/kg的劑量給藥4個月後也未導致腫瘤。在連續6個月每日每千克小鼠口服給予100mg的穩態暴露量小於臨床單次給藥60mg的暴露量。

Tg.AC轉基因小鼠以375、750或1500mg/kg/天的劑量每天進行局部給藥並持續6個月後可在 750mg/kg/天或更高劑量水平下觀察到一些腫瘤啟動劑的活性(給藥部位的乳突狀瘤)。以達泊西汀及其主要人體代謝產物的AUC計算的全身藥品暴露大約是在接受最大推薦人體劑量(MRHD)60mg的男性中觀察到的暴露的1至2倍。局部暴露模型不適用於口服給藥的藥品。

在體外細菌Ames分析或在小鼠淋巴瘤細胞中進行的前向突變試驗中,達泊西汀及其主要人體代謝產物均不具有致突變性。在中國倉鼠卵巢細胞中進行的體外染色體畸變試驗或體外小鼠微核分析中,達泊西汀不具有致畸變性。

根據來自為期兩年的大鼠致癌性研究,為期6個月的Tg.rasH2致癌性研究以及遺傳毒理學研究的數據,達泊西汀預期不會帶來致癌危險性。

達泊西汀不影響雄性或雌性大鼠的生殖力、生殖功能或生殖器官形態學,對大鼠或家兔也不會造成胚胎毒性或胎兒毒性方面的不良徵象。

【藥代動力學】

1.吸收

口服後,達泊西汀被迅速吸收,大約在1-2小時後達到最大血漿濃度(Cmax)。絕對生物利用度為42%(範圍為15-76%)。空腹狀態下單次口服30mg和60mg達泊西汀後,分別在1.01和1.27小時後達到血漿峰值濃度(分別為297ng/ml和498ng/ml)。

攝入高脂飲食可以適度降低達泊西汀的Cmax(10%)並適度增加AUC(12%),同時,還可以輕度延遲達泊西汀達到峰值濃度的時間;然而,攝入高脂飲食不會影響吸收的程度。這些變化均不具有臨床意義。必利勁可與餐同服,也可以不用。

2.分布

在體外,99%以上的達泊西汀可與人血清蛋白相結合。活性代謝產物去甲基達泊西汀的蛋白結合率為98.5%。達泊西汀可快速分布,平均穩態分布容積為162 L。人體經靜脈注射給藥後,所估計的達泊西汀的平均早、中、終末期半衰期分別為0.10、2.19和19.3小時。

3.代謝

體外研究表明,達泊西汀可被肝臟和腎臟中的多個酶系統清除,主要是細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4和含黃素單加氧酶1(FMO1)。在一項觀察14C-達泊西汀代謝的臨床研究中,達泊西汀經口服後被廣泛代謝成多種代謝產物,其中主要通過下列生物轉化途徑:N端氧化,N端去甲基化,萘基羥基化,葡萄苷酸化和硫酸化。有證據表明在口服後吸收進入血液前存在首過代謝。

完整的達泊西汀和達泊西汀-N-氧化物是血漿中主要的循環形式。其他代謝產物包括去甲基達泊西汀,它具有和達泊西汀相等的活力,雙去甲基達泊西汀的活力大約為達泊西汀的50%。考慮到活力和血漿非結合濃度,在體內只有去甲基達泊西汀可以增加達泊西汀的活性。

4.排泄

達泊西汀的代謝產物主要以軛合物形勢由尿液清除。尿中未檢測到原形活性物質。達泊西汀能夠快速清除,證據就是給藥後24小時血藥濃度底(不到峰濃度的5%)。每日服用達泊西汀藥物蓄積很小。口服給藥的終末半衰期大約為19小時。去甲基達泊西汀的半衰期和達泊西汀相似。

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